Busquets debuterede for førsteholdet den 13. september 2008, da Pep Guardiola, allerede godt bekendt med ham fra Barça Atlètic, gav ham chancen mod Racing Santander. Fra første spark i den blå trøje gik det hurtigt: kort efter startede han i Champions League-finalen i Rom, hvor Barcelona slog Manchester United.

I midtbanen dannede Busquets et legendarisk trio med Xavi og Iniesta, hvor hans spilforståelse, elegance og evne til at læse kampen gjorde ham uundværlig. Han vandt tre Champions League-titler, ni La Liga-titler, syv Copa del Rey, syv spanske supercups, tre UEFA Supercups og tre Club World Cups med Barcelona. På landsholdet blev det til både et VM- og et EM-guld med Spanien.

I 2023 sagde han farvel til Barcelona efter 15 år og 722 kampe og krydsede Atlanten til Inter Miami, hvor han igen spillede sammen med Leo Messi, Jordi Alba og Luis Suárez. Nu står han foran karrierens sidste kapitel, og fodboldverdenen hylder en af de mest geniale midtbanespillere i sin generation.